Mit den Parthern stand der Iran zwar wieder unter der Herrschaft von Iranern, doch behielten die Arsakiden, die nach der Bezeichnung ihres Stammlandes Parthien, das Partherreich innerhalb eines Jahrhunderts von Mesopotamien bis zum Euphrat und im Osten nach Baktrien (Balkh im heutigen Afghanistan) ausdehnen konnten, das Griechische als Amtssprache bei, förderten einen hellenistischen Baustil und ließen klassische griechische Dramen an ihren Theatern aufführen, weil sie die hellenistische Kultur als fortschrittlicher ansahen. 

Die parthische Dynastie der Arsakiden, deren erster bedeutender König Mithridates I (171 bis 138 v. chr.) sich in der Fortsetzung der achaimenidischen Tradition "König der Könige" nannte, gründete ihre Hauptstädte Ktesiphon am Tigris (im heutigen Irak gelegen) für den Winter und Ekbatana, das heutige Hamadan in Iran, für den Sommer. Während der fast 500 jährigen parthischen Herrschaft, in der die Parther ihren Machtbereich auf ihrem Höhepunkt vom Hindukusch und Pandjab, im Norden bis zum Oxus, kaspischern Meer und Kaukasus, im Süden bis zum Golf von Oman und persischem Golf und im Westen bis zu Euphrat und Tigris ausdehnen konnten, förderten sie auf der Seidenstraße zwischen China und der Levante eine ausgeprägte Handelspolitik und kämpften erfolgreich gegen das aufstrebende römische Imperium.

Ein Markenzeichen, mit dem sie sich gegen die Römer absetzen und ihre Macht demonstrieren wollten, waren die parthischen Münzen, auf denen sich die Partherherrscher als Philhellenen, also als Griechenfreunde, abbilden ließen. Nach wie vor huldigten sie nach Zarathustras Lehre dem Gott Ahura Mazda und schufen eine für die sasanidische und spätere islamische Epoche Irans typische Architekturform des parthischen Palastbaus. Mittlerweile fasst die römische Herrschaft militärisch in Anatolien und Phönizien Fuß; Kämpfe gegen Crassus, Trajan, Hadrian bedeuten neben den anfänglichen Siegen gegen die Römer immer weiteren Machtverlust. Der letzte Arsakidische Partherkönig Artavan V, der häufig gegen die römischen Truppen siegen konnte, verliert seine Hauptstadt und muss gegen eine Rebellion des Vasallen Ardaschir I, Sohn des Sasan, Herrscher über die Regionen Parsa (also Fars) und Kerman, ankämpfen. Diesen Kampf verliert der letzte Großkönig der Parther, und Ardaschir I wird der Begründer der Dynastie der Sasaniden im Jahre 224 n. Chr.